青蒿素的英文

中科院药物所研究员、青蒿素的发现者——李英

青蒿素青蒿素(黄花蒿素)通用名称：青蒿素英文名称：Artemisinin中文别名：黄花蒿素、黄蒿素英文别名：Arteannuin、Artemisinine、Qinghaosu【药理】药效学青篙素是从中药青篙中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物。其对鼠疟原虫红内期超微结构的影响，主要是疟原虫膜系结构的改变，该药首先作用于食物泡膜、表膜、线粒体，其次是核膜、内质网，此外对核内染色质也有一定的影响。提示青篙素的作用方式主要是干扰表膜-线粒体的功能。可能是青篙素作用于食物泡膜，从而阻断了营养摄取的最早阶段，使疟原虫较快出现氨基酸饥饿，迅速形成自噬泡，并不断排出虫体外，使疟原虫损失大量胞浆而死亡。体外培养的恶性疟原虫对氚标记的异亮氨酸的摄入情况也显示其起始作用方式可能是抑制原虫蛋白合成。药动学青篙素口服后由肠道迅速吸收，0.5～1小时后血药浓度达高峰，4小时后下降一半，72小时血中仅含微量。它在红细胞内的浓度低于血浆中的浓度。吸收后分布于组织内，以肠、肝、肾的含量较多。本品为脂溶性物质，故可透过血脑屏障进入脑组织。在体内代谢很快，代谢物的结构和性质还不清楚。主要从肾及肠道排出，24小时可排出 84％，72小时仅少量残留。由于代谢与排泄均快，有效血药浓度维持时间短，不利于彻底杀灭疟原虫，故复发率较高。青篙素衍生物青篙酯，T1/2为0.5小时，故应反复给药。【适应症】主要用于间日疟、恶性疟的症状控制，以及耐氯喹虫株的治疗，也可用以治疗凶险型恶性疟，如脑型、黄疸型等。亦可用以治疗系统性红斑狼疮与盘状红斑狼疮。【用法用量】成人常用量(1)控制疟疾症状(包括间日疟与耐氯喹恶性疟)，口服，首次1g，6- 8小时后 0.5g，第 2、3日各0.5g；直肠给药，首次0.6g，4小时后 0.6g，第 2、3日各0.4g。(2)恶性脑型疟，肌内注射，首剂 0.6g，第 2、3日各肌注0.15g。(3)系统性红斑狼疮或盘状红斑狼疮，第 1个月每次口服0.1g，一日 2次；第 2个月每次0.1g，每日 3次；第 3个月每次0.1g，每日 4次。[制剂与规格]青蒿素片(1)50mg(2) 100mg青蒿素栓(1) 400mg(2)600mg青蒿素混悬注射液(1) 1ml：150mg(2) 2ml：300mg肌肉注射,首次剂量0.2g,6-8小时以后给药0.1g,第二,第三日各肌肉注射0.1g,总量0.5g.重症第4日再给0.1g,或连用3日,每日0.3g,总量0.9g.小儿每公斤体重15mg,分3日肌肉注射.口服,首次剂量1g,6-8小时以后再服0.5g,第2,3日各服0.5g,三日一疗程,总量2.5g.小儿每公斤体重15mg,按上述方法3日内服完.注射部位疼痛,硬块.[用法及用量]成人常用量：①控制疟疾症状(包括间日疟与耐氯喹恶性疟)，青蒿素片剂首次 1.0g，6～8h后0.5g，第 2、3日各0.5g。栓剂首次 600mg，4h后 600mg，第 2、3日各 400mg。②恶性脑型疟，青蒿素水混悬剂，首剂 600mg，肌注，第 2、3日各肌注 150mg。③系统性红斑狼疮或盘状红斑狼疮，第 1个月每次口服 0.1g，1日 2次，第 2个月每次0.1g，每日3次，第 3个月每次 0.1g，每日 4次。口服青蒿素的抗疟活性不及注射。栓剂亦优于口服，但采用栓剂时，如肛塞后 2h内排便，应补给 1次。青蒿素治疗系统性红斑狼疮及盘状红斑狼疮均可获不同程度的缓解。治疗初期病情可能有所加重，全身出现蚁走感，半个月后逐渐减轻，月余后一般情况改善。[剂型与规格]片剂：50mg/片，100mg/片。栓剂：600mg/枚。水混悬剂：100mg/ml。[用法](1)直肠给药： 1次 0.4—0.6g， 1日 0.8—1.2g。(2)深部肌注：第1次 200mg， 6—8小时后再给100mg，第 2， 3日各肌注 100mg，总剂量 500mg(别重症第 4天再给 100mg)。连用 3日，每日肌注 300mg，总量 900mg。小儿 15mg／kg，按上述方法 3日内注完。(3)口服：先服 1g，6，～8小时再服 0.5g，第 2， 3日各服 0.5g，疗程 3日，总量为 2.5g。小儿 15mg/kg，按上述方法 3日内服完。[制剂]油注射液：每支 50mg(2ml)； 100mg(2ml)； 200mg(2ml)； 300mg(2ml)。水混悬注射液：每支 300mg(2ml)。片剂：每片 50mg； 100mg。【禁用慎用】妊娠早期慎用。【给药说明】口服青蒿素的抗疟活性不及注射。栓剂亦优于口服，但采用栓剂时，如肛塞后 2h内排便，应补给 1次。青蒿素治疗系统性红斑狼疮及盘状红斑狼疮均可获不同程度的缓解。治疗初期病情可能有所加重，全身出现蚁走感，半个月后逐渐减轻，月余后一般情况改善。【不良反应】青蒿素毒住低，使用安全，一般无明显不良反应。少数病例出现食欲减退、恶心呕吐、腹泻等胃肠道反应，但不严重。水混悬剂对注射部位有轻度刺激。个别人一过性转氨酶升高,轻度皮疹.少数人有恶心,呕吐,腹泻等,可自行恢复.青蒿素毒性低，使用安全，一般无明显不良反应。少数病例出现食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，但不严重。水混悬剂对注射部位有轻度刺激。【相互作用】1．本品必须与伯氨喹合用根治间日疟。2．与甲氧苄胺嘧啶合用有增效作用，并可减少近期复燃或复发。【作用与用途】本品为一高效、速效抗疟药。作用于疟原虫红细胞内期，适用于间日疟及恶性疟，特别是抢救脑型疟均有良效。其退热时间及疟原虫转阴时间都较氯喹短。对氯喹有抗药性的疟原虫，使用本品亦有效。【剂量与用法】口服，首次服1g，间隔6～8小时后再服0.5g，第二、三日各服0.5g。3日为1疗程。深部肌注，首次200mg，间隔6～8小时后再肌注100mg，第二、三日各肌注100mg，总量500mg；肌注300mg/日，连用3日，总量900mg。小儿15mg/kg，按上述方法3日内注完。【副作用】1 有轻度恶心、呕吐及腹泻等，不加治疗能很快恢复正常。2 注射部位浅时，易引起局部疼痛和硬块。3 个别病人，可出现一过性转氨酶升高及轻度皮疹。4 妊娠早期妇女慎用。【世界卫生组织的建议】世界卫生组织在对全世界抗疟工作进行总结和分析后，认为单方青蒿素的使用容易使疟原虫产生耐药性，提出了停止使用单方青蒿素，改用复方青蒿素的建议。（注：目前，我国的生产的青蒿素全为单方青蒿素，复方青蒿素的专利已转让给瑞士诺华。）【历史】一．历史回放自古以来，中国各地中医草医使用数种不同的蒿草以“青蒿”入药。但从1593年出版李时珍《本草纲目》至1975年的近400年的历史中，青蒿( 又名香蒿，拉丁学名Artemisia apiacea Hance）一直被尊为正品，稳居‘太子’之位。其他均为赘品( 假药）。在中医药千年的历史中，现今大名鼎鼎的黄花蒿( 又名臭蒿，拉丁学名Artemisia annua L.）连假药资格都没有，因为它的臭味较大，很难当成青蒿( 香蒿）来卖钱。老百姓只是用它来薰薰蚊子而已。时至公元1990年，黄花蒿忽然时来运转，摇身一变取代了青蒿的‘太子’的地位，一举成名天下知。要说臭蒿“狸猫换太子”一事，就要追溯到20世纪下叶。1959年，越共中央委员会决定武装统一越南，并派遣大量军事人员前往南越组织武装颠覆。1961五月，应南越吴廷琰政府要求，美国肯尼迪总统派遣了一支特种部队进驻南越，标志着越战的开始。作为社会主义国家的前苏联和中国绝对不会袖手旁观，全力以赴地支持北越政府。越战逐步升级，越打越烈。60年代中期，除了提供大批物质金钱支援越南北方政府以外，中国政府派遣中国人民解放军6886部队秘密入越参战。身上没有任何中国人民解放军的标志，解放军战士身着越南人民军的黄绿色军装，头戴胡志明帽，在越南的丛林中周旋。战士们纷纷感染疟疾，其中恶性疟疾死亡率极高，极大地影响战斗力。但是当时抗疟特效药氯喹已经产生抗药性，医护人员对战斗人员大量减员一筹莫展，毛泽东主席和中央军委对此十分关注。与此同时，越共军队也因患疟疾大量减员，越共中央胡志明主席请求中国政府代为研究寻找能替代氯喹治疗疟疾的新药。1967年5月23日，毛泽东下令在全国范围内开展研究工作，要寻找能够替代氯喹治疗疟疾的新药。周恩来总理直接参与，国务院专门成立“5.23”办公室。卫生部中医研究院中药研究所、山东省中医药研究所、云南省药物研究所等数十家国家级和省市级的研究机构在各大军区所属的“5.23”办公室领导下，承担了这项当时较为秘密和重大的科研工作。1967年5月至1972年底的五年中，各地承担5?23项目的科研人员把中医药老祖宗几千年留下来的瓶瓶罐罐翻了个底朝天，检验了无数的中草药治疗疟疾的成方、单方、验方、秘方。花掉了以亿元计算的人民币，大量的人力物力，结果是一无所作获。如果不是一个偶然的事件的发生，今人何以评说就不得而知了。引用近年来见于报端文摘的关于云南省药物研究所的报道，当年“5.23”工程的盛况可窥一斑。“根据全国“五二三”项目领导小组的统一安排，云南省于1971年成立了“昆明五二三领导小组”，以昆明军区后勤卫生部、省卫生厅、省科委等单位为成员，部队和地方共有30多个科研机构参加，直接参与研究工作的科研人员前后约320多人；全省涉及16个地州的30多个县，1400多个生产队，搜集民间抗疟疾中草药单方、验方4300余个；其他省主要参与研制的单位有6个，主要协作单位有39个。一场全国性协作、全国集团军式的“抗疟”战斗悄无声息地展开了。”( 1）“在大量查阅“本草”记载及其它医药典籍、资料的基础上，科班出身的科研人员积极向民族、民间医生收集治疗“打摆子”单方、验方及驱蚊、灭蚊的方法。在搜集、整理、采集、试验研究后，把注意力逐步集中到了中药“常山”及马兜科植物“金不换”、“管兰香”上，这些药物虽具有明显的抗疟效果，但遗憾的是又具有无法克服的毒性。” ( 2）车到山疑无路，柳暗花明又一村。一个偶然事件的发生改写了中药青蒿的历史。1972年底，云南“5.23”领导小组办公室主任傅良书，副主任周建波，李舒从北京参加完全国“5.23”会议回来，向科研人员传达时提到，北京中医药研究院中药研究所发现青蒿的粗提取物有边缘抗疟作用，但前景不看好，已停止了对此研究，建议他们筛选一下本地的蒿属植物进行研究。“1973年新年，罗泽渊到家住云南大学的朋友家玩，在云大校园里意外地发现了许多苦蒿”。“抱着试一试的想法，采了一大把抱回药物研究所。之后，她制备了苦蒿不同溶剂的提取物，顺利地分得了数种结晶成份。当从事多年抗疟药药效学筛选工作的黄衡看到编号为结晶体三的化合物过筛结果时，惊讶地发现，原本被感染得呈“满天星”状的小鼠血片中，疟原虫竟全部消失了。“会不会只是一个偶然”，黄衡惊喜之余冷静地提醒自己。但是，多次试验结果重现后，他激动了，“这不是偶然，我们真的找到有效的抗疟成分了。”黄衡把这份意外之喜告诉了组里的其它成员。一时间，全体人激动难抑，多年的努力没有白费，总算看到了一线希望之光。”( 2）“经过进一步的经药效学、药理学研究，到三月底，课题小组成员们证明了苦蒿结晶三确实具有高效、低毒抗鼠疟的特点。与此同时，罗开均将苦蒿的植物标本送请著名分类专家吴征镒教授鉴定，定名为菊科蒿雪大头黄花蒿。因此，他们将该结晶命名为黄花蒿素。”( 2）“戚育芳告诉大家说四川的青蒿也是黄花蒿，开花期比云南晚，说不定四川会有。没有耽搁，戚育芳和詹尔益马上打点行装赶赴重庆。得知重庆市医药公司正准备处理一批不合格的青蒿药材。大喜过望之下，他们一口气买下了500公斤，回到所里加工提取，发现这批蒿中的有效成份很多，可以从中提取大量的结晶。”( 2）黄花蒿素的发现为‘假青蒿’黄花蒿中若干年后“狸猫换太子”奠定了坚实的基础。二．真假青蒿青蒿：又名香蒿。为菊科植物青蒿( Artemisia apiacea Hance）的全草。主产于安徽、河南、江苏、河北、陕西、山西等地。不含青蒿素。黄花蒿：又名臭蒿，苦蒿。为菊科植物黄花蒿( Artemisia annua L.）的全草。商品均以色青绿、干燥、质嫩、未开花、气味浓郁者为佳。含青蒿素。牡蒿 ：为菊科植物牡蒿( Artemisia japonica Thunb.）的全草。在江苏、上海、四川等地药材市场上作“青蒿”使用。茵陈蒿：为菊科植物茵陈蒿(Artemisia capillaris Thunb.)的全草。东北地区常作“青蒿”入药。不含青蒿素。小花蒿：菊科植物小花蒿(Artemisia parviflora R.)的全草。以青蒿收载入《滇南本草》，云南昆明亦称此为青蒿。三．狸猫换太子在以上提到的五种蒿草中，只有黄花蒿( 臭蒿)含青蒿素。二十世纪七十年代以前出版的中文版中药书籍中的药用“青蒿”只有一种，即青蒿( 香蒿）：Artemisia apiacea Hance），也可见于外文资料( 3，4）。在发现青蒿素以后，二十世纪七十年代以后出版的中药书籍将入药“青蒿”改为：“包括青蒿( Artemisia apiacea Hance）和黄花蒿( Artemisia annuaL.），两种均可入药”。中华人民共和国卫生部编撰《中华人民共和国药典中药彩色图集》( 1990年版）时将药用“青蒿”定为：“本品为菊科植物黄花蒿Artemisia annua L.的干燥地上部分”，不再提Artemisia apiacea Hance。从此中药的‘青蒿’ 变成了‘黄花蒿’。上演了一出现代的“狸猫换太子”的轻喜剧。但目前国内除提取青蒿素在使用黄花蒿外，中药依然沿用青蒿(Artemisiaapiacea Hance)入药。四．青蒿素分子式：C15H22O5分子量：282.33无色针状晶体，味苦。在丙酮、醋酸乙酯、氯仿、苯及冰醋酸中易溶，在乙醇和甲醇、乙醚及石油醚中可溶解，在水中几乎不溶。熔点：156-157℃ ( 水煎后分解）五．参考资料1．http://pharm.holley.cn/drizzlycms/index.php?act=newsinfo&;amp;resourceid=5062． 《青蒿素的故事》云南日报 熊燕， 2004-12-12。3． A Barefoot Doctors Manual. Running Press ISBN 0-914294-92-X4． Yeung.，Him-Che. Handbook of Chinese Herbs and Formulas.Institute of Chinese Medicine, Los Angeles 1985。